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1.分子机制的说明


1-1 电势治疗仪及其工作假说

 治疗仪产生高压电场的原理是通过把高压交流电(由 100 伏至最大 9,000 伏电源产生)导入绝缘电极,然后绝缘电极在自身和反电极之间形成电场。使人处于电极间的电场中,这会在人体内形成非常小的电流(几十微安)。据报道,该治疗能“缓解头痛、肩膀僵硬、失眠和慢性便秘”。该治疗方法已获得由厚生劳动省批准认可。根据文献调查,由医学、科学和工程专家组成的评估委员会对该治疗仪的作用机制提出了如下假说:


【工作假说】 効已知人体毛发能够影响和刺激皮肤,并且在电场的作用下人体体温会升高,电场似乎会产生如下积极作用:

 “电场刺激皮肤的触觉和压力感受器,从而改善血液循环和人体调节功能。



1-2 导论

 高压电场治疗仪改善人体健康的机制尚未完全弄清楚。为了解决此问题,人们从综合分子医学的角度找到了一种办法。目前研究的重点是找到人体能够被高压电场激活的内源性分子细胞。基于这些研究发现,通过分析活性分子及其目标蛋白的相互作用,逐步积累从分子水平上支持该设备药理作用的证据。本章讨论的是分子机制的新见解,但是一些术语和化学物质名称是固定的。因此,除非了解了分子药理学的最新进展,否则可能医药专家也会认为这些研究结果有点难以理解。相关文献在文章最后列出,供对详细研究有兴趣的人参考。




1-3 人类代谢物

 首先,我们来看一项研究突破。暴露在治疗仪产生的高压电场中 30 分钟可以大大地提高 9-羟十八碳二烯醇(9-HODE)、13-羟十八碳二烯醇(13-HODE)和 13-十八碳二烯酸(13-HpODE)在体内的含量。该数据来自人类血浆脂类组学实验,该实验采集了 35 个受试者的血浆样品。相比之下,与羟十八碳二烯醇有关的二醇代谢物、环氧化代谢物、酮代谢物和/或前列腺素保持不变。在医药领域,如果外源性刺激诱发非特异性改变,一般导致不良效果的可能性会增大。因此,治疗仪能够诱导 13-HODE、13-HpODE 和 9-HODE 水平升高是很有意思的。




1-4 作用于热传感器的内源脂质衍生信号分子

 然后,我们来说明为何使用脂类组学方法。对该治疗方法进行全面调查能够帮助消除偏见,所以是十分必要的。因此,为了实现筛选目的,我们采用全面的代谢组学(Nakagawa-Yagi Y et al, 2014)。观察发现,一些脂肪酸和脂肪酸酰胺的含量变化明显,但与柠檬酸和鸟氨酸循环有关的代谢物含量未发生改变(Nakagawa-Yagi Y et al, 2014)。经过对这 161 个代谢物进行筛选,我们把脂质衍生代谢物作为重点观察对象(Nakagawa-Yagi Y et al, 2014)。近年来,有大量分子医学研究报告表明特定的内源脂质衍生代谢物起到了信号分子的作用 (Patti GJ et al, 2012; Piomelli D et al, 2014)。另外,一项研究说明信号分子和受体蛋白之间相互作用的机制——信号分子就像钥匙,而受体蛋白就像钥匙孔。这项研究对阐明未知药理作用的分子机制非常重要(Itoh et al, 2008: Nieto-Posadas A et al, 2012; Norn C et al, 2015)13-HODE 和 9-HODE 在人体内起什么作用?一篇很有趣的文章回答了这一问题(Patwardan AM et al, 2010)。作者报告了关于瞬时受体电位香草酸 1(TRPV1)蛋白的新发现。这是一种对伤害性刺激敏感的伤害性感受器。 TRPV1 是瞬时受体电位通道家族的一员,具有 6 个跨膜基本结构,被认为是作为非选择性阳离子通道的热传感蛋白 (Tominaga M et al, 1998; Szolcsanyi J et al, 2012)。令人吃惊的是, Patwardhan 等人识别出 13-HODE 和 9-HODE 是在最高达到 43°C 的温度刺激下皮肤内产生的信号分子。他们的报告显示 13-HODE 和 9-HODE 是 TRPV1 的介质,是发现有毒热刺激的生物防卫系统。目前,人们认为 TRPV1  起多觉型伤害性感受器的作用,主要出现在初级感觉神经的无髓鞘 C 纤维中(Julius D, 2013)。同时,人体表皮和真皮中都发现了适当浓度的包括 13-HODE 和 9-HODE 在内的脂质衍生信号分子 (Kendall AC et al, 2015)。这些研究表明很可能人体存在一种机制,通过这种机制,表皮组织脂质衍生信号分子升高会作用于感觉神经外围端点中的TRPV1




1-5 作用于力学感受器的内源脂质衍生信号分子

 2010 年的一项研究指出,瞬时受体电位香草酸 2(TRPV2)在胃肠道肌肉中起到机械拉伸传感器的作用(Mihara H et al, 2010)。该文献证明溶血卵磷脂(lysoPC)具有药理活性,在体外是 TRPV2 的受体激动剂,而在体内能促进肠道内部物质的活动。然而,lysoPC 是如何在人体内部产生的呢?例如,甘油磷酸胆碱分解物质的过程可以总结为以下几个步骤。磷脂酶 D 被激活时产生胆碱和磷脂酸。同时,磷酰胆碱和甘油二酯在磷脂酶 C 被激活时形成。在筛选阶段,在人体暴露在治疗仪的高压电场下时,体内胆碱和磷脂酸水平保持不变(Nakagawa-Yagi Y et al, 2014)。不过,我们还没有磷脂酶 A₂(PLA₂)产生的 lysoPC 的数据。我们偶然发现关于电场诱导 PLA₂ 活性的文章 (Thuren T et al, 1987)。关于 PLA₂,人们以前把焦点集中在花生四烯酸(FA-20:4)释放所引发的炎症。但是,人们最近发现了减轻炎症反应的亚型,如集团 IID 分泌型 PLA₂(Miki Y et al, 2013)。人们在各种疑难病症中都发现了慢性炎症,对新型PLA₂在这些炎症中的抗炎反应的研究是现代生物医学的重点。也因此我们决定研究治疗仪器产生的高压电场对 lysoPC 含量的影响。通过分析从 50 名实验对象采集的血浆样本,我们发现 lysoPC-22:4 的含量显著升高(Nakagawa-Yagi Y et al, 2017)。相反,溶血磷脂酸(lysoPA)的含量未受影响。此外,由电脑进行对接模拟发现 lysoPC-22:4 与 TRPV2 受体口袋有很强的亲缘性(Nakagawa-Yagi Y et al, 2017)。人们认为 LysoPC-22:4 分子通过 TRPV2 受体结合促进胃肠内容物移动到肛侧。至少这可能是一种能够解释治疗仪高压电场缓解慢性便秘的分子机制。另外,TRPV2 还充当心肌润盘的力学感受器(Kataoka Y et al, 2014),以及神经突末端细胞伸展感受器(Shibasaki K et al, 2010)。关于 TRPV2 越来越多的新发现将吸引人们关注未知研究领域。




1-6 睡眠相关的内源活性分子

 此前一项研究发现,过氧物酶体增生激活受体 α(PPAR-α)可以成为改善睡眠/清醒阶段延迟型睡眠障碍的药物靶标(Shirai H et al, 2007)。报告称,实施 PPAR-α 激动剂苯扎贝特 14 天,睡眠相位后移症模型中的活动时间移动了 3 小时。有趣的是,研究发现,暴露在治疗仪的高压电场后,血液中的油酰乙醇胺(OEA)明显增多。它是一种内源信号分子,和 PPAR-α 激动剂功能相似(Guzman M et al, 2004; Nakagawa-Yagi Y et al, 2014)。而且,油酰乙醇胺和人类 PPAR-α 蛋白分子对接的晶体结构表明它们的结合方式与纤维酸衍生物类似物 AZ242 相似 (Nakagawa-Yagi Y et al, 2014)。因此,可以合理推测治疗睡眠相位延迟能通过油酰乙醇胺对 PPAR-α 的刺激效应来改变生物钟规律。另一项研究表明,20 名健康的志愿者被剥夺睡眠 24 小时后,其脑脊液样本的油酰乙醇胺含量明显增多(Koethe D et al, 2009)。另外,在睡眠被剥夺的情况下,促进睡眠的内源性物质,如尿苷和前列腺素 D₂ 的含量增加(Inoue S et al, 1984)。在我们的研究中,治疗仪高压电场大大提升了尿苷二磷酸的含量,但未改变前列腺素 D₂ 的含量。将来,有必要研究尿苷二磷酸的睡眠促进作用是否与前列腺素 D₂ 相同。




1-7 缓解疼痛的内源活性分子

 油酰乙醇胺可以通过非 PPAR-α 通道进行止痛(Suardiaz M et al, 2007; Fehrenbacher JC et al, 2009; Nakagawa-Yagi Y et al, 2014)。另一种可能的止痛机制是皮肤角化细胞上的 G 蛋白偶联受体 40 分泌出β-内啡肽 (Nakamoto K et al, 2012; Nakagawa-Yagi Y et al, 2015)。另外,尿苷二磷酸也有可能通过嘌呤受体起到止痛作用(Okada M et al, 2002)。另一方面,局部皮肤超敏反应-机能丧失也有可能起到止痛作用。不过,在这种情况下,止痛效果需要一定时间才能起效,因为需要等到伤害感受器丧失机能。以下是该止痛机制的典型例子。Qutenza®含有 8 %的辣椒素,在美国和欧盟国家投入临床使用,缓解治疗后神经痛(Anand P et al, 2011; Vay L et al, 2012)。由于可能存在其它分子机制,需要进行进一步的研究。




1-8 与血液流动相关的内源活性分子

 当特定信号分子作用在感觉神经的外围终端,轴突反射会导致神经激素释放。越来越多的研究表明,在血液中也存在这种现象。因此,我们研究了治疗仪高压电场的作用,发现人体暴露在电场中 30 分钟后,血浆中 P 物质明显增多(Nakagawa-Yagi Y et al, 2016)。在此情况下,降钙素基因相关肽、血管活性肠肽、缓激肽和胃动素的含量无明显变化(Nakagawa-Yagi Y et al, 2016)。感觉神经终端释放出物质 P,激活了血管内皮细胞中的一氧化氮合成酶和平滑肌细胞中的鸟苷酸环化酶。细胞内的环鸟苷酸含量增多导致血管舒张,从而促进血液循环。考虑到多数情况下血液循环加快的原因,从药理学的角度了解细胞内第二信使(如环鸟苷酸)的含量是十分重要的。其实,1998 年的诺贝尔生理医学奖颁发给弗奇戈特、伊格纳罗和穆拉德,就是因为他们对一氧化氮合成环鸟苷环鸟苷一磷酸系统导致血管舒张现象的研究。关于內源脂衍生信号分子导致血管舒张,有报道称亚油酸(FA-18:2)及其代谢物(13-HODE 和 13-HpODE)导致冠状动脉舒张(Pomposiello SI et al, 1998)。另外,研究发现油酰乙醇胺导致肠系膜动脉血管内皮依赖性舒张。这在消化道的血液循环中起到重要作用 (AlSuleimani YM et al, 2013)。特别应该注意的是,该研究中肠系膜动脉舒张效应浓度依赖性曲线中最大有效浓度的一半接近人体血液中油酰乙醇胺的浓度 [46.8 nM](Psychogios N et al, 2011)。这说明肠系膜动脉中的油酰乙醇胺促进血液流动的现象也在人体内发生。未来的研究应当着重研究血液信号分子浓度的重要性,以及产生药理效应的必要浓度。




引用References

AlSuleimani YM et al (2013) Mechanisms of vasorelaxation induced by oleoylethanolamide in the rat small mesenteric artery. European Journal of Pharmacology 702: 1-11.

Anand P et al (2011) Topical capsaicin for pain management : therapeutic potential and mechanisms of action of the new high-concentration capsaicin 8% patch. British Journal of Anaesthesia 107: 491-502.

Fehrenbacher JC et al (2009) Rapid pain modulation with nuclear receptor ligands. Brain Research Review 60: 114-124.

Fell GL et al (2014) Skinβ-endorphin mediates addiction to UV light. Cell 157: 1527-1534.

Guzman M et al (2004) Oleoylethanolamide stimulates lipolysis by activating the nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR-alpha). Journal of Biological Chemistry 279: 27849-27854.

Inoue S et al (1984) Differential sleep-promoting effects of five sleep substances nocturnally infused in unrestrained rats. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 81:6240-6244.

Julius D (2013) TRP channels and pain. Annual Review of Cell and Developmental Biology 29: 355-384.

Itoh T et al (2008) Structural basis for the activation of PPARγ by oxidized fatty acids. Nature Structure Molecular Biology 15: 924-931.

Kataoka Y et al (2014) TRPV2 is critical for the maintenance of cardiac structure and function in mice. Nature Communications5: 3932.

Kendall AC et al (2015) Distribution of bioactive lipid mediators in human skin. Journal of Investigative Dermatology 135: 1510-1520.

Koethe D et al (2009) Sleep deprivation increases oleoylethanolamide in human cerebrospinal fluid. Journal of Neural Transmission 116: 301-305.

Mihara H et al (2010) Involvement of TRPV2 activation in intestinal movement through nitric oxide production in mice. Journal of Neuroscience 30: 16536-16544.

Miki Y et al (2013) Lymphoid tissue phospholipase A₂ group IID resolved contact hypersensitivity by driving antiinflamatory lipid mediators. Journal of Experimental Medicine 210: 1217-1234.

Nieto-Posadas A et al (2012) Lysophosphatidic acid directly activates TRPV1 through a C-terminal binding site. Nature Chemical Biology 8: 78-85.

Norn C et al (2015) Mutation-guided unbiased modeling of the fat sensor GPR119 for high-yield agonist screening. Structure 23: 2377-2386.

Okada M et al (2002) Analgesic effects of intrathecal administration of P2Y nucleotide receptor agonists UTP and UDP in normal and neuropathic pain model rats. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 303: 66-73.

Patti GJ et al (2012) Metabolomics implicates altered sphingolipids in chronic pain of neuropathic origin. Nature Chemical Biology 8: 232-234.

Patwardhan AM et al (2010) Heat generates oxidized linoleic acid metabolites that activate TRPV1 and produce pain in rodents. Journal of Clinical Investigation 120: 1617-1626.

Piomelli D et al (2014) Peripheral gating of pain signals by endogenous lipid mediators.Nature Neuuroscience 17: 164-174.

Pomposiello SI et al (1998) Linoleic acid induces relaxation and hyperpolarization of the pig coronary artery. Hypertension 31: 615-620.

Psychogios N et al (2011) The human serum metabolome. PLoS ONE 6(2): e16957.

Shibasaki K et al (2010) TRPV2 enhances axon outgrowth through its activation by membrane stretch in developing sensory and motor neurons. Journal of Neuroscience 30(13): 4601-4612.

Shirai H et al (2007) PPAR is a potential therapeutic target of drugs to treat circadian rhythm sleep disorders. Biochemical and Biophysical Research Communications 357: 679-682.

Suardiaz M et al (2007) Analgesic properties of oleoylethanolamide (OEA) in visceral and inflammatory pain. Pain 133: 99-110.

Szolcsanyi J et al (2012) Multisteric TRPV1 nocisensor: a target for analgesics. Trends in Pharmacological Sciences 33: 646-655.

Thuren T et al (1987) Triggering of the activity of phospholipase A₂ by an electric field.
Biochemistry
26: 4907-4910.

Tominaga M et al (1998) The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 21: 531-543.

Vay L et al (2012) The thermo-TRP ion channel family: properties and therapeutic implications. British Journal of Pharmacology165: 787-801.




相关文章列表

1)Nakagawa-Yagi, Y, Hara H, Fujimori T, Yamaguchi T, Midorikawa A, Hara A; Non-targeted human plasma metabolomics reveals the changes in oleoylethanolamide, a lipid-derived signaling molecule, by acute exposure of electric field.
Integrative Molecular Medicine, Vol.1, No.2:29-37(2014)
doi:10.15761/IMM.1000108

2)Nakagawa-Yagi Y, Hara H, Yoshida Y, Midorikawa A, Hara A; Discovery of a novel effect of electric field exposure on human plasma beta-endorphin and interleukin-12 levels: Insight into mechanisms of pain alleviation and defense against infection by electric field therapy.
Integrative Molecular Medicine, Vol.2, No.3:200-204(2015)
doi:10.15761/IMM.1000139

3)Nakagawa-Yagi, Y, Hara H, Nakagawa, F, Sato, M, Hara A; Acute exposure to an electric field induces changes in human plasma 9-HODE, 13-HODE, and immunoreactive substance P levels: Insight into the molecular mechanisms of electric field therapy.
Integrative Molecular Medicine, Vol.3, No.2:600-605(2016)
doi:10.15761/IMM.1000210

4)Nakagawa-Yagi Y, Hara H, Tuboi H, Abe J, Hara A; Effect of 3-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor, on FOXO3A mRNA expression in human epithelial colorectal Caco-2 cells: Insight into the epigenetic mechanisms of electric field therapy.
Integrative Molecular Medicine, Vol.3, No.5:764-768(2016)
doi:10.15761/IMM.1000241

5)Nakagawa-Yagi Y, Hara H, Nakanishi H, Tasaka T, Hara A; Acute exposure to an electric field induces changes in human plasma lysophosphatidylcholine (lysoPC)-22:4 levels: Molecular insight into the docking of lysoPC-22:4 interaction with TRPV2.
Integrative Molecular Medicine, Vol.4, No.2:1-7(2017)
doi:10.15761/IMM.1000274

6)Nakagawa-Yagi Y, Hara H, Nakanishi H, Kanai C, Hara A; Molecular insight into the docking of lysophosphatidylethanolamine (lysoPE)-22:6 interaction with GPR119: Acute exposure to an electric field induces changes in human plasma lysoPE-22:6 and lysoPE-20:4 levels.
Integrative Molecular Medicine, Vol.4, No.5:1-7(2017)
doi:10.15761/IMM.1000305
注意:《Integrative Molecular Medicine综合分子医学》(出版国家:英国)是同行审阅的开放期刊。




2.人体评估研究

 一些对高压电场治疗法的评估研究简要介绍如下:


2-1 文章标题:Effects of electrical Healthtron on curing of non-communicable diseases: Case study of Banlad hospital Petchaburi province .

电治疗仪 Healthtron 对治疗非传染性疾病的影响:布里 Banlad 医院案例分析(泰国)
<第一作者和单位> Nawarat S(Banlad Hospital・Petchaburi・Thailand)
<发表期刊> Region 4 Medical Journal 18,(2):139-149(1999)
<人体评估>
 该研究评估将病人暴露在治疗仪高压电场中的效果(30 分钟/天,30 次)。研究指标有“出现好转迹象”、“无好转”和“有恶化迹象”,评估判断者是泰国布里Banlad医院 74 名医务人员,对肌痛(67 人),压力(35 人),失眠(30 人),过敏(16 人),高血压(12 人)和糖尿病(11 人)进行研究。研究结果证明,通过暴露在高压电场中后,病人的失眠和肌痛症状有很大好转。

2-2 文章标题:老年人慢性睡眠障碍高压静电疗法(中国)
<第一作者和单位> Zhang L(中国北京解放军总医院)
<发表期刊> 解放军医学院学术期刊33,(7):730-732(2012)
<人体评估>
 随机分配 70名患有睡眠障碍的高龄患者(年龄均大于 65岁),分为高压电场治疗仪暴露组( 35 人,每日一次 25 至 30 分钟,总共进行 10 至 15 次)和认知行为疗法组( 32 人,3 周)。患者在治疗前后填写匹兹堡睡眠质量指数 (PSQI) 问卷,用以评估治疗导致的变化。在高压电场治疗仪暴露组中,所有 PSQI 分量表(睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物和日间功能障碍)的分数都显著提高。相反,认知行为疗法组只有睡眠质量、入睡时间和睡眠时间相关的得分提高,睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物和日间功能障碍的得分并没有提高。与认知行为疗法组相比,高压电场治疗仪暴露组的总分和某些项目得分明显更高。


2-3 文章标题:老年人睡眠障碍高压静电疗法的效果(中国)
<第一作者和单位> Zhang L(中国北京解放军总医院南楼)
<发表期刊> 中国康复理论与实践18,(3):286-288(2012)
<人体评估>
 该研究让 30 名睡眠障碍患者( 66 至 92 岁)暴露在治疗仪的高压电场下(每天 20 至 30 分钟,共进行 10-15 次),并使用匹兹堡睡眠质量指数 (PSQI) 进行评估。使用治疗仪器后,PSQI 总分和所有项目分数都显著提高(睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物和日间功能障碍)。研究发现高压电场对治疗失眠有益。


2-4 文章标题:Electric field exposure improves subjective symptoms related to sleeplessness in college students: A pilot study of electric field therapy for sleep disorder.
电场改善大学生失眠的主观症状:睡眠障碍电场治疗的初步研究
<第一作者和单位> Takashi Otsuki(Morinomiya University of Medical Sciences)
<发表期刊> Immunology, Endocrine & Metabolic Agents in Medicinal Chemistry17, (1):37-48(2017)doi:10.2174/1871522217666170815163329
<人体评估>
 研究把 19 名有睡眠障碍的大学生暴露在治疗仪的高压电场中(每天一次 30 分钟,总共 5 天),并使用 OSA 睡眠量表评估其效果。使用仪器后睡眠长度、起床时的困意和醒来后的清醒度等相关得分有了显著提高。5 天的治疗结果显示,高压电场对睡眠有益。


2-5 文章标题:对电场治疗无明显潜在疾病的慢性疼痛的初步研究
<第一作者和单位> Toshikazu Shinba(Shizuoka Saiseikai General Hospital)
<发表期刊> 日本統合医療学会誌 5,(1):68-72(2012)
<人体评估>
 实验对象每天都感到疼痛,但没有任何已知的潜在疾病,使用治疗仪进行高压电场治疗(每天 20 分钟,每隔几天做 4 次)。疼痛视觉模拟评分的分数显著提高。


2-6 文章标题:电场治疗仪(Healthtron)治疗脖子和肩膀僵硬的效果——主观症状、血液循环和自主神经系统的改变
<第一作者和单位> Fujio Ito(Ito Orthopaedic and Internal Medicine Clinic)
<发表期刊> 日本温泉気候物理医学会誌 68,(2):110-121(2005)
<人体评估>
 研究对 30 名肩膀僵硬的患者进行跟踪视觉模拟评分( 12名患者接受一般治疗, 18名患者同事接受一般治疗和高压电场治疗)。一般治疗组的视觉模拟评分从第 14天起显著提高。一般治疗兼高压电场治疗组从第7天起,左肩的视觉模拟评分显著提高。另外,通过使用近红外光谱仪,发现只接受高压电场治疗的患者斜方肌的血流量增加。




 值得注意的是,为了说明治疗仪对健康的好处,评估研究不仅仅在日本的医疗机构进行,还在泰国和中国进行。

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